陈根：新冠疫苗，为什么不能提供长期保护？

文／陈根

面对新冠疫情的全球大流行，人们曾经将终结疫情的希望寄予新冠疫苗的开发，认为新冠疫苗是对抗新冠疫情流行的最重要策略，而新冠疫苗的成功研发以及推广也是人类最终控制新冠疫情的关键所在。毕竟，完美的疫苗不仅能调动长期持续的免疫应答，面对病毒的变异和演化还能产生广泛的保护力。

但事实是，疫苗是开发出来了，疫情却迟迟不能结束。尤其是面对奥密克戎的肆虐，新冠疫苗正在逐渐失势。为什么新冠疫苗不能提供长期保护？新冠疫苗接种降低重症率和死亡率的背后，人体的免疫系统又经历了什么？

在这些问题的困扰下，免疫学家对人体如何防御多个新冠变异株进行了深入研究，这也让关于免疫系统的大量新的认知得以浮现。

疫苗接种如何产生保护效力？

简单来说，疫苗的作用机理就是人体的特异性免疫原理。新冠疫苗作为经过改造的新冠病毒或新冠病毒的部分，当人体通过注射等途径接种疫苗后会发生免疫，继而产生保护抗体和免疫记忆。

具体来看，当病原体进入机体时，免疫系统就会开始运作。

B细胞就是“第一道防线”，其中，B细胞在病原体的刺激下，会快速分裂并分化成能产生抗体的浆细胞。由浆细胞产生的抗体能发现可疑的入侵者，将其一网打尽。一些抗体还能与病原体的某部分结合，直接切断病原体感染细胞的可能。这些抗体就是所谓的中和抗体。而只有中和抗体才能进行消除性免疫，这就是为什么研究人员通常以中和抗体水平作为衡量免疫保护水平的指标的原因。

在这个过程中，有一小部分B细胞则成为记忆B细胞（MBC），该细胞可以在体内抗原消失数月乃至数十年以后，仍保持对抗原的记忆。当同一种抗原再次进入机体时，MBC就会迅速增殖、分化，形成大量的PC，继而产生更强的特异性免疫反应，及时将抗原清除。

需要指出的是，中和抗体水平会在新冠感染康复后出现下降，能产生抗体的短寿命B细胞也很快就会相继死去，而抗体水平下降势必会导致保护力减弱。

一些国家从2020年12月起就广泛提供新冠疫苗，一开始的有效性确实非常好。但到了2021年7月，突破性感染开始陆续出现。以色列大范围接种了辉瑞－BioNTech的mRNA疫苗，当地的数据显示，该疫苗预防感染的保护力在5个月里从95％跌至39％。因此，在病原体再次出现时靶向该病原体的长寿命B细胞就成为人体建立对新冠病毒免疫屏障的关键。

再来看看T细胞，T细胞受到病原体的刺激会进入激活状态，变成致敏T细胞。致敏T细胞有两个特点：一是对这种病原体有攻击能力，能杀死这种病原微生物；二是对这种病原体有识别和记忆功能，下次再见到这种病原微生物时能认识它，并继续攻击它。

同时，各种辅助性T细胞会释放化学信号，激活免疫系统的其他部分，包括B细胞。而当威胁褪去后，其中一部分细胞会以记忆T细胞的形式持续存在。

此外，研究还观察到，在一些人体内，之前感染冠状病毒（比如引起普通感冒的感染）留下的T细胞也能识别新冠病毒。这些细胞或能对抗新冠感染，甚至能完全阻断感染。一项研究显示，有过新冠病毒暴露但从未确诊阳性的医护人员，他们体内能发现对感染产生应答的微弱迹象。研究团队推测，交叉反应T细胞能在感染发生前就将其阻断。

这或许就是为什么在新冠疫苗接种后，虽然不能完去阻止新冠疫苗变异株的感染，但却能够降低新冠疫苗的重症率和致死率——显然新冠病毒发生感染的速度很快，但变为重症还需要一段时间。这就让记忆T细胞有时间发挥作用。当再次暴露在病毒或加强针中时，这些细胞就能超速工作，在24小时内，人体的记忆T细胞数量甚至会增加10倍。

疫苗保护为什么不能长期？

那么，为什么新冠疫苗不能像天花疫苗一样提供长期保护？

天花是一种有3000多年历史的古老病毒。从1796年“牛痘”接种法问世，到1980年世卫组织宣布天花消灭，人类与天花病毒抗争了将近200年。人类之所以能打败天花病毒最重要的原因，就是天花病毒非常的稳定，几千年里没有发生过大的变异。

重型天花虽然有将近30％的病死率，只要是感染过幸免于难，或是接种过“牛痘”疫苗的人，都具有终身免疫力。因此，理论上来说，只要全人类“牛痘”疫苗接种率达到一定高的程度，天花自然会因为没有适合的人体宿主（人是天花病毒唯一的宿主）而灭绝。

反观新冠病毒，数据显示，奥密克戎几乎能够逃逸既往感染或疫苗诱导产生的抗体。辉瑞称，相较于原始的新冠病毒，打过两剂疫苗的人对奥密克戎的中和能力下降了25倍。第三针是否能恢复保护力仍不太明确。不过，根据辉瑞公司发布的数据，第三针也许能同等提升所有抗体的水平，包括能识别奥密克戎刺突蛋白上未突变部位的少量抗体。

在一项研究中，研究人员评估了接打Moderna、辉瑞－BioNTech或强生疫苗的人，看看他们的抗体对于含有新冠病毒刺突蛋白的病毒的中和能力。打过一针或两针疫苗的人，他们的血液几乎没有中和Omicron的能力；而打过mRNA疫苗加强针（第三针）的人的血液能有效对抗Omicron。他们对Omicron的中和能力仅比对原始毒株的中和能力低了4到6倍。

不过，目前仍不清楚加强针的保护效力能维持多久。来自英国的数据显示，这种保护力会迅速下降。三针辉瑞－BioNTech疫苗一开始能提供70％的保护力。但到了第10周，防感染的保护力就会跌至45％。

究其原因，一方面，新冠病毒主要集中在呼吸道和肺部，它引起全身的免疫力不像天花那么强，另一方面，则在于奥密克戎毒株的高突变，奥密克戎刺突蛋白有高达32处变异。病毒刺突蛋白是与人体细胞结合、攻陷细胞的主要结构，也是被可以被人体免疫系统识别的主要抗原结构。所以，即使感染过新冠病毒原始毒株、德尔塔毒株，都有可能再次感染奥密克戎毒株。

而疫苗虽然不能百分百防止感染，但疫苗刺激产生的记忆B细胞，则能够跑得赢在人体没有接种疫苗的情况下，自然感染病毒时产生的记忆B细胞。正如前所述，时间，则对病毒在体内指数级复制，侵害人体的程度至关重要。

此外，也有研究人员认为，打过两针疫苗的人拥有能与奥密克戎结合的记忆B细胞，三针或许能驱使这些记忆细胞成为能产生抗体的细胞——记忆B细胞的一个重要工作就是记录免疫系统对变异株可能样子的各种猜测。这也同样解释了，接种疫苗的人群，重症比例会大大减少的原因。

有无针对奥密克戎的加强针？

鉴于新冠疫苗有限的保护时间，开发出一款不用多次加强接种就能产生持久免疫力的疫苗就成了当前的目标。

2019年，美国俄勒冈健康与科学大学的免疫学家Slifka和他的同事Ian Amanna发表了一篇分析不同类型疫苗的综述，并总结了怎样的模式可以预测哪些疫苗能诱导持续免疫，哪些疫苗不能。在他们分析的疫苗类型中，保护效力最久的似乎都是活病毒疫苗。这些疫苗含有经改变后不会致病的病原体。

由于这些疫苗很好地模拟了实际的感染情况，因此较能诱导长久的应答。但含有完整灭活病毒或部分病毒蛋白的疫苗也能诱导很好的免疫记忆。Slifka表示，这里的关键是抗原能持续存在多长时间，也就是说，对免疫系统的刺激必须维持一段时间。

其中，mRNA技术的疫苗受到了关注。mRNA疫苗利用了两步表达的机理，使疫苗在不改变DNA序列的同时，为人体免疫系统的激活提供更准确的抗原蛋白，以及更持久的抗原体内留存时间，使被激活的特异性免疫更精准，同时免疫效果得到巩固。

与亚单位疫苗、灭活病毒疫苗和减毒活病毒疫苗以及基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗可以满足所有遗传信息的要求，以编码和表达各种蛋白质。mRNA疫苗可以通过修饰mRNA序列来优化疫苗开发效率，与其他类型的疫苗修饰方法相比，这是一种更方便的方法。更重要的是，能在体内复制的RNA疫苗或许能带来更持久的免疫力。

最后，新冠病毒也让科学家有机会在一场活跃的疫情中，观察和比较不同疫苗的效果，包括使用灭活病毒的疫苗、蛋白疫苗、mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗，以及混搭不同疫苗会实现怎样的效果。

比如，打了一针强生疫苗后的应答一开始比mRNA疫苗的应答要弱，但之后会逐渐增强。再比如，第一针打了牛津－阿斯利康或辉瑞－BioNTech疫苗的人，之后再打Moderna疫苗的话，就会比那些两针都打同一款疫苗的人拥有更高的免疫应答。对此，研究人员认为，混搭不同种类的疫苗可以形成更加灵活多变的免疫记忆。

历史上多次传染病防控的经验表明，通过疫苗接种建立免疫屏障从而保护易感人群，并降低病毒在传播过程中变异的可能性，是最有效的防控措施。但对于新冠病毒来说，开发出对新冠病毒具有广泛、持续中和能力的疫苗将是一道难关。

而其难，就难在病毒本身的性质，正如流感病毒病毒一样。流感疫苗往往与迅速变异的流感病毒并不完全匹配，因此它们的有效性每年都在变化：在美国，2009年至2019年间，疫苗的接种率为19％到60％不等。而且保护作用很快就会减弱。如果生活在世界的温带地区，在初秋的时候接受了注射，那么免疫力就会在那个冬天结束之前消失。

毕竟，呼吸道感染在病毒进入的那一刻就发生了。因此，对于这类病原体来说，预防重症可能是人们能期待的最好结局。

关键词： 免疫系统 疫苗接种